هشدارها درباره ریتوکسی ماب Rituximab
لکوانسفالوپاتی مولتی فوکال پیشرونده (PML):
بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب باید اطلاعات لازم در مورد پتانسیل ریسک عفونت هایی مانند لکوانسفالوپاتی مولتی فوکال پیشرونده آگاه شوند. این وضعیت باید مورد بررسی و پایش قرار گیرد و در صورت تایید، درمان با ریتوکسی مب باید به حالت تعلیق درآید.
مصرف ریتوکسی مب ممکن است با احتمال خطر ابتلا به PML همراه باشد. بنابراین بیماران باید در فواصل منظم برای شناسایی هر گونه نشانه‌های عصبی جدید و یا علایم و وخامتی که ممکن است نشانه PML باشد، تحت نظارت و پایش قرار گیرند.
اگر بیمار مشکوک به PML باشد، تجویز ریتوکسی مب تا زمان رد این موضوع به حالت تعلیق می‌باشد. پزشک باید بیمار را برای بررسی علائم نشان دهنده تغییر عصبی مورد پایش قرار دهد و در صورت وجود علایم نشان دهنده PML ، با متخصص مغز و اعصاب مشورت شود.
علاوه بر ارزیابی، انجام تصویربرداری با رزونانس مغناطیسی، ترجیحا با استفاده از حاجب و آنالیز CSFجهت شناساییDNA ویروسJC و تکرار ارزیابی عصبی در نظر گرفته شود.
پزشک باید به ویژه به علائم نشان دهندهPML که بیمار ممکن است متوجه آنها نشود (به عنوان مثال علایم شناختی، عصبی یا روانی) توجه کند. بیمار باید به همسر یا مراقب خود در مورد درمان خود اطلاع دهد. این افراد ممکن است علائم بیماری را شناسایی کنند که خود بیمار از آنها آگاه نیست. اگر بیمار بهPML ابتلا یابد، درمان با ریتوکسی مب باید به حالت تعلیق درآید و هر گونه شیمی‌درمانی یا ایمنی‌درمانی باید متوقف شود.
ثبات و بهبود بالینی در بیماران دچار نقص ایمنی باPML پس از بازسازی سیستم ایمنی بدن مشاهده شده است.
واکنشهای مربوط به انفوزیون:
اقدامات احتیاطی فراوانی باید در طول درمان در بیمارانی که خطر ابتلا به سندرم آزاد سازی شدید سایتوکین دارند، انجام شود. واکنشهای ناشی از انفوزیون ریتوکسی مب ممکن است شدید و حتی کشنده باشد. این واکنش ها که معمولا 30 دقیقه تا 2 ساعت بعد از شروع انفوزیون رخ می‌دهند، شامل کهیر، افت فشار خون، آنژیوادم، برونکواسپاسم، تجمع ذرات خارجی در ریه، سندرم زجر تنفسی، سکته قلبی، فیبریلاسیون بطنی، شوک قلبی، حوادث آنافیلاکتیک یا مرگ می باشند. بیماران با تومور بزرگ و یا با تعداد فراوان
سلول‌های بدخیم در گردش (بیش از 25،000 در میلی متر مکعب) مانند بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیک مزمن (CLL) و بیماران مبتلا به بیماریهای قلبی و نارسایی ریوی قبلی، بیشتر در معرض خطر قرار دارند. پیش درمانی لازم است با استامینوفن و آنتی هیستامین و در بیماران میتلا به آرتریت روماتوئید با گلوکوکورتیکوئیدها انجام گیرد. این بیماران باید در تزریق اول تحت نظارت قرار بگیرند، و در صورت لزوم مقدار تزریق اول کاهش داده شود و یا تقسیم دوز در طول بیش از دو روز در چرخه اول و یا چرخه های بعد اگر تعداد لنفوسیت بالا باشد، در نظر گرفته شود. در صورت لزوم، درمان های پزشکی مانند گلوکوکورتیکوئیدها، اپی نفرین، گشاد کننده‌های برونش یا اکسیژن در دسترس باشد.
سندرم آزاد شدن شدید سایتوکین‌ها با تنگی نفس شدید، برونکواسپاسم، هیپوکسی، تب، لرز، سفتی، کهیر و ادم آنژیونوروتیک توام است.
این سندرم ممکن است با برخی از ویژگی های سندرم لیز تومور مانند افزایش اوره خون، هیپرکالمی، هیپوکلسمی، هیپرفسفاتمی، نارسایی حاد کلیوی و افزایش لاکتات دهیدروژناز(LDH)، نارسایی حاد کلیوی و نارسایی تنفسی تهدید کننده حیات و مرگ همراه باشد. نارسایی حاد تنفسی ممکن است با تجمع ذرات خارجی در ریه یا ادم ریوی، که در عکسبرداری قفسه سینه قابل رویت است همراه باشد.
این سندرم اغلب در ساعت اول و دوم پس از شروع تزریق اول مکرراً ظاهر
می گردد.
در بیماران با سابقه نارسایی ریوی قبلی یا تومور در ریه، باید با احتیاط فراوان درمان شوند.
در بیماران مبتلا به سندرم آزاد شدن شدید سایتوکین انفوزیون باید فورا قطع شود و اقدامات درمانی فوری بکار گرفته شود. که موارد زیر پیشنهاد می‌شود:
هیدراسیون وریدی مناسب، تجویز داروهای ضد تب و مانیتور کردن عملکرد کلیه.
با توجه به این که ممکن است بهبود اولیه علائم بالینی با عود این علایم همراه شود، بیماران مبتلا به سندرم لیز تومور و تجمع درات خارجی در ریه باید از نزدیک تا بهبود کامل تحت نظارت قرار گیرند. هنگامی که علائم و نشانه‌ها به طور کامل برطرف شد، سندرم آزاد شدن شدید سایتوکین به ندرت در درمان‌های بعدی تکرار می‌شود.
واکنشهای جانبی مربوط به تزریق در 77 درصد از بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب مشاهده شده است (از جمله سندرم آزادشدن سایتوکین ها که در 10 درصد از بیماران همراه با کاهش فشار خون و آسم مشاهده شده است)
این علایم را به طور کلی پس از قطع انفوزیون ریتوکسی مب و تجویز داروهای آنتی هیستامین و گاهاً اکسیژن، انفوزیون وریدی محلول نمکی و تجویز گشاد کننده های برونش و در صورت لزوم گلوکوکورتیکوئیدها از بین می روند.
مواردی از واکنش های ازدیاد حساسیتی نظیر واکنش های آنافیلاکسی پس از تجویز وریدی داروهای پروتئینی گزارش شده است. بر خلاف سندرم آزادشدن سایتوکین، واکنشهای واقعی ازدیاد حساسیتی، چند دقیقه بعد از شروع انفوزیون رخ می‌دهند. درصورت بروز یک واکنش آلرژیک در طی تجویز ریتوکسی مب، داروهای مورد استفاده جهت درمان واکنشهای ازدیاد حساسیتی مثل اپی نفرین، آنتی هیستامین‌ها و گلوکوکورتیکوئیدها برای بکارگیری فوری باید در دسترس باشند. نشانه های بالینی واکنش آنافیلاکسی ممکن است مشابه سندرم آزادسازی سایتوکین ها باشد.
علاوه بر واکنشهای گزارش شده در بعضی از بیماران، موارد انفارکتوس قلبی، ادم ریوی و ترومبوسیتوپنی حاد قابل برگشت مشاهده شده است.
با توجه به این که کاهش فشار خون ممکن است در طول تزریق ریتوکسی مب رخ دهد، قطع داروهای کاهنده فشار خون 12 ساعت قبل از انفوزیون این دارو باید صورت گیرد.
واکنشهای جلدی- مخاطی شدید:
بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب ممکن است واکنش های جلدی- مخاطی را نشان دهند، که در برخی موارد ممکن است منجر به مرگ شود. واکنش های جلدی- مخاطی شامل پمفیگوس پارانئوپلاستیک، سندرم استیونس جانسون، درماتیت لیکنوئید، درماتیت وزیکولوبولوس و نکرولیز اپیدرمال توکسیک هستند.زمان شروع این واکنش‌ها متغیر بوده که گزارش های در مورد شروع آن در روز اول تزریق وجود دارد. در بیمارانی که واکنشهای جلدی- مخاطی شدید را تجربه می کنند انفوزیون دارو باید قطع شود. ایمنی تجویز دوباره دارو به بیمارانی که این علائم را نشان داده‌اند هنوز مشخص نشده است.
فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B:
در بیماران تحت درمان با داروهای گروه آنتی بادی های CD20 سایتولیتیک مانند ریتوکسی مب، ویروس هپاتیتB ممکن است گاهی اوقات دوباره فعال شده و منجر به هپاتیت شدید و ناگهانی، نارسایی کبد و مرگ شود. که مواردی در بیماران با آنتی ژن سطحی مثبت (+HBsAg) و در بیماران با آنتی ژن سطحی منفی (-HBsAg) با آنتی بادی ضد هسته مثبت (ضد+HBc ) گزارش شده است. فعال شدن مجدد همچنین در بیمارانی که عفونت هپاتیت B آنها بهبود کامل پیدا نکرده است، رخ می‌دهد. فعال شدن مجدد به صورت یک افزایش ناگهانی در تکثیر ویروس هپاتیتB با افزایش سریع سطحDNA HBV در سرم و یا تشخیصHBsAg در یک فرد با HBsAg منفی و آنتی ژن ضد هسته مثبت (+anti-HBc ) تعریف می شود. فعال شدن مجدد ویروس اغلب با التهاب کبد به صورت افزایش سطح ترانسمیناز دنبال می شود. در موارد شدید افزایش سطح بیلی روبین، اختلال در عملکرد کبد و مرگ ممکن است رخ دهد.
قبل از شروع درمان با ریتوکسی مب، تمام بیماران با درخواست HBsAg و Anti-HBc ، از نظر بروز عفونت هپاتیتB مورد ارزیابی قرار گیرند. قبل یا در طول درمان با ریتوکسی مب، بیماران دارای سابقه عفونت هپاتیت B باید از نظر درمان ضد ویروسی تحت نظر پزشک متخصص بیماریهای عفونی، کبد و یا پزشک متخصص مورد بررسی و ارزیابی قرار گیرند. بیماران دارای شواهد عفونت هپاتیت B در گذشته و یا حال، در طول درمان با ریتوکسی مب و چند ماه پس از مصرف باید از نظر بالینی و تستهای آزمایشگاهی برای تشخیص فعال شدن مجدد ویروس تحت نظارت قرار گیرند. موارد فعال شدن مجدد پس از اتمام درمان با ریتوکسی مب تا 24 ماه گزارش شده است.
در بیمارانی که در طول درمان با ریتوکسی مب ویروس دوباره فعال شود، مصرف دارو و درمان همزمان با شیمی درمانی، باید بلافاصله قطع، و درمان مناسب شروع شود. اطلاعات کافی در زمینه ایمنی شروع مجدد درمان با ریتوکسی مب در بیماران با HBV مجدد فعال شده وجود ندارد. این باید در میان پزشکان با تجربه در زمینه هپاتیتB تا زمانی که این مسئله حل شود، مورد بحث قرار گیرد.
اختلالات قلبی:
موارد آنژین صدری، آریتمیهای قلبی مانند فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر، نارسایی قلبی و یا انفارکتوس میوکارد در بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب گزارش شده است. بنابراین، بیماران دارای سابقه بیماریهای قلبی و یا سمیت قلبی مرتبط با شیمی درمانی باید بدقت در طول انفوزیون دارو تحت نظر قرار گیرند.
مسمومیت خون:
پایش کامل اجزا خون از جمله نوتروفیل و پلاکتها باید به طور منظم قبل از هر چرخه در طول درمان ریتوکسی مب انجام شود. در درمان همراه با شیمی‌درمانی، پایش کامل و منظم خون به صورت هفتگی و ماهیانه، اغلب در بیمارانی که سیتوپنیا دارند انجام می‌شود. اگرچه ریتوکسی مب در تک درمانی، تضعیف مغز استخوان ایجاد نمی‌کند ولی باید احتیاطات لازم در درمان بیماران با تعداد نوتروفیل کمتر از 109 × 1/5 در لیتر و یا تعداد پلاکت کمتر از 109 ×75 در لیتر صورت گیرد. زیرا در این بیماران تجربیات بالینی محدود است.
ریتوکسی مب در بیمارانی که تحت پیوند اتولوگ مغز استخوان قرار گرفته‌اند و همچنین در دیگر گروههایی که احتمال کاهش عملکرد مغز استخوان در آنها زیاد است، بدون ایجاد سمیت مغز استخوان استفاده می‌شود. شمارش تمام سلول های خون از جمله نوتروفیل و پلاکتها، در طول درمان با ریتوکسی مب لازم است.
عفونت:
در طول درمان با ریتوکسی مب و پس از تکمیل دوره درمان ، عفونت باکتریایی یا قارچی شدید و حتی کشنده ممکن است رخ دهد، عفونت‌های ویروسی ممکن است ظاهر شده و یا دوباره فعال شود. این موارد در بیماران مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمی گزارش شده است. عفونت‌های گزارش شده شامل سیتومگالوویروس، هرپس سیمپلکس، پاروویروس B19، آبله مرغان، ویروس غرب نیل و هپاتیت B می‌باشد. در عفونت‌های شدید مصرف دارو را قطع شود و درمان دارویی مناسبی را جایگزین گردد.
ریتوکسی مب برای بیماران مبتلا به عفونت‌های شدید تجویز نمی‌شود.( به عنوان مثال سل و عفونت خون، عفونت های ناشی از پاتوژن های فرصت طلب). پزشک باید مراقبت‌های ویژه‌ای را هنگام تجویز ریتوکسی مب در بیماران با سابقه عفونت مزمن و یا مکرر و یا در شرایطی که ممکن است بیمار مستعد عفونت باشد، به عمل آورد. درمان با ریتوکسی مب نباید در بیماران مبتلا به عفونت‌های شدید و فعال شروع شود.
هیچ گونه اطلاعات ایمنی در بیماران مبتلا به لنفوم غیر هوچکین وCLL در مورد ایمن‌سازی با واکسن ویروس زنده، پس از درمان با ریتوکسی مب وجود ندارد. بنابراین واکسیناسیون ویروس زنده توصیه نمی‌شود.
بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب ممکن است واکسن غیر فعال دریافت کنند. با این حال، درصد پاسخ واکسن غیر فعال ممکن است پایین‌تر باشد.
ایمنی سازی: وضعیت واکسیناسیون بیماران و دستورالعمل‌های جاری واکسیناسیون باید قبل از درمان با ریتوکسی مب بررسی شود. در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، واکسیناسیون باید حداقل 4 هفته قبل از شروع درمان با ریتوکسی مب کامل شود.
اطلاعاتی در مورد ایمن سازی با واکسن ویروس زنده پس از درمان با ریتوکسی مب وجود ندارد. بنابراین واکسیناسیون واکسن ویروس زنده، در طول درمان با ریتوکسی مب و یا در حالی که کاهش سلول B محیطی وجود دارد، توصیه نمی‌شود. بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید درمان شده با ریتوکسی مب ممکن است واکسن غیر فعال دریافت کنند با این حال، درصد پاسخ ممکن است با واکسن غیر فعال پایین‌تر باشد.
انسداد روده و سوراخ شدن روده:
در بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب همراه با شیمی‌درمانی، درد شکمی، انسداد روده و سوراخ شدن روده که گاهی اوقات منجر به مرگ می‌شود، ممکن است اتفاق بیافتد. بررسی های کامل از هر بیمار که از درد شکم شکایت دارد، باید انجام گیرد.
سمیت کلیوی:
سمیت کلیوی شدید و یا حتی منجر به مرگ ممکن است پس از تجویز ریتوکسی مب در بیماران مبتلا به لنفوم غیر هوچکین رخ دهد، احتمال بروز سمیت کلیوی در بیماران مبتلا به سندرم لیز تومور و لنفوم غیر هوچکین در صورت مصرف همزمان داروی ریتوکسی مب و سیس پلاتین دیده شده است، که این ترکیب توصیه نمی‌شود. لذا پایش علائم نارسایی کلیوی و قطع درمان با ریتوکسی مب در صورت افزایش کراتینین سرم یا الیگوری الزامی می‌باشد.
آرتریت روماتوئید:
ریتوکسی مب در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که قبلا با متوترکسات(MTX) درمان نشده‌اند، توصیه نمی‌شود. زیرا مضر یا سودمند بودن آن هنوز ثابت نشده است.
مصرف همزمان و متوالی با دیگر داروهای ضد روماتیسمی تعدیل کننده بیماری (DMARDs)
مصرف همزمان ریتوکسی مب و دیگر داروهای ضد روماتیسمی به جز آنهایی که در درمان آرتریت روماتوئید به آن ها اشاره شده توصیه نمی‌شود. اطلاعات محدودی در رابطه با ایمنی مصرف پی در پی از سایر DMARD ها (از جملهTNF و دیگر مهار کننده‌های بیولوژیکی) پس از درمان ریتوکسی مب وجود دارد.
کاهش سلول‌های B در اکثریت بیماران تحت درمان با ریتوکسی مب اتفاق
می‌افتد، تجویز همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی که کورتیکواستروئید نیستند هنوز در بیماران مبتلا به گرانولوماتوز وگنر(WG) و یا پلی آنژییت میکروسکوپی(MPA) مورد مطالعه قرار نگرفته است.
نئوپلاسم بدخیم:
داروهای تعدیل کننده سیستم ایمنی ممکن است خطر ابتلا به تومور بدخیم را افزایش دهد. بر اساس تجربه محدود با ریتوکسی مب در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، به نظر نمی‌رسد که اطلاعات موجود افزایش خطر ابتلا به تومور بدخیم را نشان دهد. با این حال، خطر ابتلا به تومورهای جامد را نمی‌توان حذف کرد.
در بیماران مبتلا به گرانولوماتوز وگنر(WG) و یا پلی آنژیت میکروسکوپی (MPA)، شمارش کامل اجزا خون و شمارش پلاکت باید در فواصل 2 تا 4 ماهه در طول درمان ریتوکسی مب انجام شود. سیتوپنی ناشی از ریتوکسی مب ممکن است برای ماهها بعد از دوره های درمان باقی بماند.
درمان مجدد بیماران مبتلا به گرانولوماتوز وگنر(WG) و پلی آنژیت میکروسکوپی (MPA):
اطلاعات محدودی در ایمنی و اثر بخشی از ریتوکسی مب در درمان مجدد وجود دارد.
اثرات دارو بر توانایی رانندگی و کار با ماشین آلات:
اگر چه هیچ گونه مطالعه‌ای در زمینه اثرات ریتوکسی مب روی توانایی رانندگی و کار با ماشین‌آلات انجام نشده است اما فعالیت فارماکولوژیکی دارو و عوارض جانبی مشاهده شده نشان می دهند که احتمال چنین اثراتی وجود ندارد.
باروری، حاملگی و شیردهی:
باروری / حاملگی:
مشخص شده است که ایمونوگلوبولینهای کلاس lgG) G) می توانند از سد جفتی عبور کنند. سطح بالای لنفوسیتB در آزمایش‌های بالینی، در نوزادانی که مادران آنها ریتوکسی مب مصرف می‌کنند مشخص نشده است. اطلاعات کمی در مورد زنان باردار تحت درمان با ریتوکسی مب در دست است، اگرچه کاهش موقت سلول‌های B و لنفوسیتوپنی در برخی از کودکان متولد شده از مادرانی که در دوران بارداری ریتوکسی مب مصرف کرده‌اند، گزارش شده است. بنابراین، تجویز ریتوکسی مب در دوران حاملگی ممنوع است مگر اینکه نفع مورد انتظار بیشتر از خطر بالقوه استفاده دارو باشد.
به دلیل زمان طولانی باقی ماندن ریتوکسی مب در بدن بیمارانی که سلول‌های B آنها کاهش یافته است. زنان در سنین باروری باید در طی درمان با ریتوکسی مب و تا 12 ماه بعد از آن از روش‌های موثر جلوگیری از بارداری استفاده کنند.
شیردهی:
هنوز مشخص نشده است که ریتوکسی مب در شیر انسان ترشح می‌شود یا خیر. درهرحال با در نظرگرفتن ترشح IgG در شیر مادر و شناسایی ریتوکسی مب در شیر میمون های شیرده، مادران تحت درمان با ریتوکسی مب در طول دوره درمان و 12 ماه بعد از درمان باید از شیردهی اجتناب کنند.
تداخلات دارویی:
در حال حاضر اطلاعات محدودی در مورد تداخلات دارویی با ریتوکسی مب وجود دارد. در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیک مزمن (CLL)، استفاده همزمان ریتوکسی مب و فلودارابین یا سیکلوفسفامید به نظر نمی‌رسد که این داروها اثری بر فارماکوکینتیک یکدیگر داشته باشند. تجویز همزمان ریتوکسی مب با متوتروکسات در بیماران مبتلا به به آرتریت روماتوئید، هیچ اثری روی فارماکوکینتیک ریتوکسی مب ندارد. بیماران با تیترهای آنتی بادی آنتی مورین انسانی (HACA) و آنتی کایمربک انسانی (HACA) در صورت درمان توام با سایر آنتی بادی‌های مونوکلونال که جنبه درمانی یا تشخیصی دارند ممکن است دچار واکنشهای افزایش حساسیتی یا آلرژیک شوند.
